第二部【企業情報】

３【事業の内容】

（1）事業の概要

①　ビジネスモデル

　当社は、新規抗がん薬の市販を目指して研究開発を行う創薬ベンチャー企業です。医療ニーズ（アンメットメディカルニーズ）の高いがん領域で、新しい作用を有する低分子の画期的医薬品（ファーストインクラス）の研究開発が主要な事業の内容です。当社がマネジメントと研究業務（探索研究、前臨床研究、臨床研究）、特に候補化合物の探索、評価、最適化、臨床試験に集中し、外部協力先が得意な業務、中でも基礎研究、原薬及び製剤の製造、流通・販売などは各外部協力先に委託するという形を取ってビジネスを進めております。

　創薬事業においては様々な専門性の高い作業や過程があり、また長い開発期間と多額の研究開発費用が必要です。当社は、効率的な創薬事業を実現するために、大学や公的機関、事業補完性のある企業、製薬会社などと積極的に共同研究やライセンス提携などの協業を行い、より短い期間で効率的に新しい抗がん薬の創出に取り組んでいます。

・パートナリングに関する方針、考え方

　当社における事業提携の基本戦略は、パイプライン（開発プログラム）の医薬品として市販される蓋然性が高まったタイミングで日本国外の販売権についてライセンス交渉を行う事です。2021年のBiotechnology Innovation Organizationの報告では、第２相臨床試験の成功確率が最も低いとされており、第２相臨床試験が成功してパイプラインが医薬品として市販される蓋然性が高まったタイミングは、パイプラインの価値が高くなるタイミングと当社は考えております。そのため事業提携の基本戦略としては第２相臨床試験の結果を確認できるタイミングで行うことが最適であると当社では考えています。

　パートナー企業の選定基準としては、①パートナー企業の臨床開発戦略立案力、②パートナー企業の臨床開発に関する資金力、③当社のパイプラインの理解力、④パートナー企業内での当社のパイプラインの優先順位などを基準に選定を行います。

＜事業系統図＞

②　ファーストインクラスの抗がん薬を生み出すための研究開発

　がんは世界において主要な死因の一つであり、国立がん研究センターの統計によると日本人が一生のうちにがんと診断される確率（国立がん研究センター　がん情報サービス、がん統計まとめHPで2019年のデータに基づく）は、２人に１人ががんと診断され、また、がんで死亡する確率（国立がん研究センター　がん情報サービス、がん統計まとめHPで2021年のデータに基づく）は５人に１人が死亡しています。そのため、患者や家族、社会にとって、がんは大きな問題になっています。また、近年、新しい治療法や新規抗がん薬が開発され、生存予後が改善する傾向がみられていますが、がんと診断された人の５年相対生存率（2009年-2011年にがんと診断された人のデータに基づいて当社で算定）は男女計で64.1%にとどまり、依然として新しい抗がん薬や治療法の開発が望まれています（国立がん研究センター　がん情報サービス、がん統計まとめHP）。このことから、がん領域は依然としてアンメットメディカルニーズが高い領域と考えています。

　当社は、がん領域において、ファーストインクラスの研究開発を行っています。ファーストインクラスの医薬品は、既存治療薬と異なる有用性を示すことが期待され、これまでの治療法を大きく変えることができる医薬品に成長する可能性があると考えています（図１）。特に既存治療薬では十分な効果が認められず、現在のがんの進行に不安を感じている多くの患者に対して、がんの進行をコントロールできるという希望を届けられる可能性を秘めております。医薬品市場の観点からは、初めて市場に出るため大きな市場を取れる可能性が高く、薬価算定の際にその有効性や新規性に応じた高い価格が設定されることが多いことから、数多くのグローバル製薬企業が非常に高い関心を持っていると考えています。そのため、ファーストインクラスの医薬品にフォーカスしたパイプラインを有する当社は、グローバル製薬企業との共同開発やライセンス契約等の機会を積極的に検討しながら事業の価値最大化をめざすことが可能になります。

図１．ファーストインクラス創薬とは

③　当社の研究領域

・がんの新しいホールマークである“RNA制御ストレス”

　RNA制御ストレスとは、細胞内でRNAを生成する過程に乱れが生じ、異常なRNAが蓄積し、それが細胞へ負荷をかけている状態のことです。特にがん細胞ではRNAを生成する複数の過程が乱れ、正常細胞に比べてがん細胞では過剰に負荷がかかっている状態です。当社の研究開発は、この新たに同定されたがんのストレス表現型である、RNA制御ストレスに焦点を当てています。当社のパイプラインは、RNA制御ストレスを標的とするコンセプト、すなわち異常RNAをさらに生成、蓄積させることでがん細胞に追加の負荷をかけて死に至らしめるという科学的なコンセプトに基づいています（図２）。RNA制御ストレスを標的としたがん治療薬は未だ医薬品として市販されていません。当社は、このRNA制御ストレスにいち早く注目して研究開発を行っており、当領域におけるリーディングカンパニーとして、新しい抗がん薬の研究開発を世界に先駆けて行っています。

図２．RNA制御ストレスとは

④　パイプラインの概要

　当社は現在、２つの臨床パイプライン（CLK阻害薬、MALT1阻害薬）に加えて、１つの前臨床研究段階のパイプライン（CDK12阻害薬）、探索研究段階のパイプライン２つ（GCN2阻害薬、新規パイプライン）、合計５つのパイプラインを保有しています（図３）。そのうちMALT1阻害薬は全世界での開発及び商用化の権利を小野薬品工業株式会社に導出しておりますが、その他のパイプラインは全世界での権利を当社が有しています。

図３．パイプラインの概要と開発状況と開発タイムライン

⑤　収入形態

　当社が得る収入は、当面の間は、ライセンス契約に基づく提携企業からの収入を想定しています。ライセンス契約の収入には、「契約一時金」「開発マイルストン収入」「販売マイルストン収入」「ロイヤリティ収入」があります。また、当社は自社でも製造や販売する体制を構築することを視野にいれてパートナー企業との戦略的提携を進めていますので、今後のビジネスの進展により自社で製品を販売して得る収入も想定しています。

　当社は、2020年12月に小野薬品工業株式会社との間で全世界におけるCTX-177の独占的ライセンス契約を締結いたしました。この契約に基づき、2020年12月に８億円の契約一時金を受け取っております。また、2023年２月には初回開発マイルストンとして25億円を受け取っております。今後、開発が順調に進んだ場合には、さらなる開発マイルストン収入を受け取るだけでなく、申請・承認された後で販売マイルストン収入やロイヤリティ収入を受け取る事ができます。

＜事業収益の類型＞

*：現時点での受領実績はないが、受領するために必要なライセンス契約は既に締結されている。

**：現時点では自社で製品を販売する意思決定は行われていないため、計画上で想定される「製品の販売収入」につ

　　いては表中に記載されていない。

（2）個別パイプラインの状況

①　RNA制御ストレスに焦点を当てたパイプライン

　RNAを生成する過程には、転写、スプライシング、分解、輸送などが挙げられます。これら各過程を標的とした抗がん薬は未だに市販されていません。当社はこれらに対するパイプラインを有しており、いずれのパイプラインも医薬品として市販されておらず、ファーストインクラスの医薬品になる可能性を有しています（図４）。特に当社のメインパイプラインであるCTX-712により、RNA制御ストレスを標的とした抗がん薬の有用性が立証されれば、RNA制御ストレスを対象とした抗がん薬の開発において新たな一歩が示せると考えています。

　また、がん特有のホールマークは複数のがん種において共通して認められることから、このホールマークに焦点を当てた創薬研究は一つのがん種に限定されず、多くのがん種に対して適応できることが期待されます。実際に、既知のホールマークを標的とした医薬品は、市販後に適応とされるがん種が拡大され、ブロックバスターとして成長したケースがあり、当社が焦点を当てるホールマークであるRNA制御ストレスにおいても同様、幅広いがん種に適応する可能性があると考えています。すなわち、当社の研究アプローチは、既に市販されている医薬品にて実績のあるアプローチです。

図４.DNA、RNA及びタンパク質に係るストレスを標的とした市販済みのがん治療薬の現状と当社パイプライン

②　当社のパイプラインの標的となるRNAを生成する過程

　DNAは生命活動の維持に不可欠な、タンパク質を合成するための設計図として機能しています。DNA上の遺伝情報は、メッセンジャーRNA（mRNA）へ写しとられ、このmRNAの情報をもとにタンパク質が作られます。当社のパイプラインは、mRNAを生成する過程に対してかかる制御ストレスを標的としており、イメージ図（図５）においては、A：転写を調節するCDK12、B：スプライシングを調節するCLK、C：RNA輸送を調節するGCN2、D：RNA分解を調節する新規パイプラインとして記載しています。

図５．RNAを生成する過程のイメージ図

　ウイルスからヒトに至る多くの生物は遺伝子DNAを有しています。DNAは生命活動の維持に不可欠な、タンパク質を合成するための設計図として機能しています。DNA上の遺伝情報は、メッセンジャーRNA（mRNA）へ写しとられ、このmRNAの情報をもとにタンパク質が作られます。「DNA→mRNA→タンパク質」という細胞内における遺伝情報の流れは、生命の営みの基本的かつ普遍的な反応であることからセントラルドグマと呼ばれています。

　RNAの転写とは、上記のセントラルドグマの中で、DNA情報をmRNAに写しとる過程です。この転写過程を直接つかさどっている重要なタンパク質としてRNAポリメラーゼⅡが知られています。RNAポリメラーゼⅡはDNAを鋳型として前駆型mRNAを作ります。

　RNAのスプライシングとは、転写後の前駆型mRNAはタンパク質を作るために必要なエクソン配列に加えてタンパク質合成に不要なイントロン配列の両方を含んでいるため、エクソン配列を繋げ、イントロン配列を取り除き、成熟型mRNAを作る過程です。

　RNAの輸送とは、スプライシングを受けた成熟型mRNAやタンパク質を作るために必要なトランスファーRNA（tRNA）をタンパク質合成の場に輸送する過程です。

　RNAの分解とは、タンパク質合成の鋳型として役割を果たしたmRNAやtRNAが分解される過程です。

Ⅰ．CTX-712（CLK阻害薬）

①　作用

CLKはスプライシングを調節しています。CTX-712がCLKを阻害することによって正常のスプライシングが行われなくなるため、異常なmRNAが蓄積し、細胞に負荷がかかります。そもそも、がん細胞には過剰に負荷がかかっているためCLK阻害による追加の負荷に耐えられず、正常細胞に比べてがん細胞が選択的に死滅すると考えています。

②　特徴及び対象疾患

　正常なスプライシングを阻害する作用の抗がん薬はこれまで市販されていないため、これまでの治療法で効果が無かった患者に対して新たな治療法となる可能性があると考えております。非臨床試験の結果からは、急性骨髄性白血病（AML）や骨髄異形成症候群（MDS）などの血液がんのみならず、卵巣がんなど複数の固形がんに対しても有効性が期待されていると考えております。

　また患者を対象にした国内第１相臨床試験の結果からも、再発・難治性の急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、卵巣がんがCTX-712に対する感受性が高いことが示唆されました。非臨床試験である動物モデルと実際の臨床試験が大きく相違ない結果であり、CTX-712は特定の特徴を有する複数種類のがんにおいて効果が期待されると考えております。

③開発状況

　2018年から実施中のCTX-712の日本国内第１相臨床試験では、2023年８月に全ての患者登録が完了し、固形がん46名、血液がん14名合わせて60名の患者への投薬が行われました。当社は第１相臨床試験の結果報告を2022年６月の米国臨床腫瘍学会及び12月の米国血液学会及び2024年４月の米国癌学会の年次総会で報告しました。

　米国臨床腫瘍学会では、2021年12月時点までの固形がん（用量漸増コホート16名、拡大コホート10名）と血液がん（用量漸増コホート４名）を対象とした第1相臨床試験の薬物動態と安全性プロファイルを報告しました。観察されたDLT（Dose-Limiting Toxicity：用量制限毒性）は、脱水、血小板数減少、低カリウム血症であり、週２回の投与におけるMTD（Maximum Tolerated Dose：最大耐用量）は140 mgと決定されました。有効性に関しては、卵巣がんと急性骨髄性白血病患者において、それぞれ２例のPR (partial response：部分奏効)と２例のCR（complete remission：完全寛解）が認められました。さらにPK（pharmacokinetics：薬物動態）解析では、用量依存的な全身曝露量の増加が観察され、PD（pharmacodynamics：薬力学的）マーカーとして設定したRNAのスプライシング変化が用量依存的に増加したことから、CTX-712による薬力学的反応が確認されました。

　米国血液学会では、2022年10月時点までの第１相臨床試験の血液がんに関する追加の報告を行いました。急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群患者８例にて４例のCR（complete remission：完全寛解）と１例のCRi(好中球未回復の完全寛解)が認められ、米国臨床腫瘍学会で発表済みの成績を合わせて、臨床試験におけるPOC（Proof of Concept（概念実証））が確認できました。（図６）

　米国がん学会では、2023年11月時点までの第１相臨床試験の安全性、有効性、ゲノム情報、薬物動態に関して、46名の固形がん、及び14名の血液がんの結果を報告しました。観察されたDLT（Dose-Limiting Toxicity：用量制限毒性）は、脱水、血小板数減少、低カリウム血症,及び肺炎であり、週２回の投与におけるMTD（Maximum Tolerated Dose：最大耐用量）は140 mgと決定されました。CTX-712に関連する有害事象として吐き気、嘔吐、下痢等が挙げられましたが、許容される安全性プロファイルと考えられました。有効性に関しては、固形がんにおいて４例のPR(partial response：部分奏効)を認め、それらはすべて卵巣がん（４/14例、28.6%）でした。Myc amplificationを有する卵巣がんに着目すると、３例中２例（66.7%）でPRが得られました。AML、MDS計14例において、４例のCR（complete remission：完全寛解）、１例のCRi（complete remission with incomplete hematologic recovery：好中球未回復の完全寛解）、１例のMLFS（morphologic leukemia-free state：形態学的無白血病状態）を認め、Overall Response Rateは42.9％でした。また、そのうちSplicing Factor mutationのある４例に着目すると３例（75%）の奏効が認められました。奏効を得た症例のうち３例は投与期間が300日以上と長期間の奏効を認め、そのうち１例は974日であった。さらにPK（pharmacokinetics：薬物動態）解析では、用量依存的な全身曝露量の増加が観察され、PD（pharmacodynamics：薬力学的）マーカーとして設定したRNAのスプライシング変化が用量依存的に増加したことから、CTX-712による薬力学的反応が確認されました。以上より、卵巣がん、血液がんにおいてCTX-712が有効であることを示しました。

　本書提出日現在では、再発難治性の血液がんの米国第１/２相臨床試験を進めており、2024年２月時点では12人の患者への投与を完了し、更なる症例登録を進めている状況でございます。

図６.固形がんの40症例における腫瘍サイズの変化率（卵巣がん10症例が緑色、その他固形がんはグレーで示す）

図７.AML＆MDS　14症例における奏功と治療期間

④今後の開発計画

　日本国内第１相臨床試験において複数の急性骨髄性白血病患者で奏効が確認できたことを受けて、当社はアンメットメディカルニーズの高い再発難治性の急性骨髄性白血病での開発を優先して進めていく計画を有しています。急性骨髄性白血病は、がんの中でもすい臓、胆のう・胆管のがんに続いて３番目に低い５年相対生存率となっており、新しい治療法の開発が待ち望まれていると考えております（図８）。急性骨髄性白血病における世界の年間罹患数は日本、米国、欧州主要国においてそれぞれ約９千人、２万２千人、１万３千５百人と報告されています（図９）。新たに急性骨髄性白血病を発症された患者のおよそ半分の方は強力な化学療法を受け、およそ25％程度の患者は強力な化学療法ではない薬物治療を受けるとされています。１次治療を受けたおよそ半分の患者は、治療効果が不十分もしくは再発して２次治療が必要になりますが、そのおよそ半分の患者は特定の遺伝子変異を有しており、対応する分子標的薬による治療を受けることが多いと、当社では分析しています。残りの50％程度の患者に加えて、分子標的薬による治療が失敗してさらなる治療が必要になる患者が、CTX-712による治療の対象になると当社では考えています（図10）。当面は、再発難治性の急性骨髄性白血病での開発を優先させて、迅速承認制度の活用も視野に入れながら、１日でも早い承認を目指していきます。さらに、日本国内第１相臨床試験においてCTX-712は卵巣がんや骨髄異形成症候群でも奏効が確認できており、それらがん種でも順次開発を進めて適応を拡大し、CTX-712の製品価値の最大化に努めていきます（図11）。とくに卵巣がんではプラチナ製剤による治療に抵抗性を獲得してしまい治療選択肢が少ない患者に対して有効である可能性が示されており、今後、自社開発もしくは大手製薬会社との共同開発の可能性を積極的に探っていく計画です。

図８.がんにおける５年相対生存率とCTX-712が最初に狙う適応症

図９.世界の急性骨髄性白血病の罹患者数

図10.急性骨髄性白血病における治療体系とCTX-712の最初の対象患者

図11.CTX-712の臨床試験戦略

⑤ライセンス状況

　本書提出日現在、武田薬品工業株式会社とのライセンス契約に基づき全世界での独占的な研究、開発、製造及び商業化する権利は、当社が保有しています。今後の研究開発状況にあわせてライセンス活動を積極的に行って参ります。

⑥共同研究状況

　国内第１相臨床試験を国立研究開発法人　国立がん研究センター中央病院、他複数施設と協力して実施中です。また京都大学と造血器腫瘍の患者のなかで奏効が期待される患者を層別するためのバイオマーカーに関する共同研究を実施中です。また、国立がん研究センターの研究所と固形腫瘍の患者のなかで奏効が期待される患者を層別するためのバイオマーカー研究も実施中です。この共同研究において、富士通株式会社を組み入れた研究にも2023年より取り組んで参りました。加えて、非臨床研究としては、2022年に国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）からの支援を受けて革新がん医療実用化事業に採択され、京都大学（代表機関）と共同研究を行っており、この研究の派生として2023年から同革新がん医療実用化事業において大分大学（代表機関）との共同研究を実施しました。

Ⅱ．CTX-177（MALT1阻害薬）

①作用

　MALT1は転写因子NF-κBを活性化します。難治性リンパ腫においては、T細胞シグナルあるいはB細胞シグナル伝達経路の因子（T細胞受容体CD28、B細胞受容体CD79A/B、PLCγ1，PKCβ、CARD11）にシグナルを活性化する遺伝子変異が起こり、そのシグナルがBTKやMALT1を経由してNF-κBの活性化が引き起こされ、リンパ腫が異常に増殖しています（図12）。

　CTX-177は、MALT1を阻害してNF-κBの活性化を抑制する事で抗がん作用を生み出すと考えています。本パイプラインはRNA制御ストレスを標的としてはいません。

②特徴及び対象疾患

　MALT1阻害薬は難治性リンパ腫での有効性が期待されています。いくつかの難治性リンパ腫ではBTK阻害薬による治療が行われています。しかしながら、MALT1がNF-κBを活性化することによりBTK阻害薬に耐性を獲得したリンパ腫が出現しており、治療上の問題となっています。MALT1阻害薬はNF-κBの活性化を抑制することが可能であるため、BTK阻害薬に耐性のリンパ腫においても効果を示すことが期待されています。

図12.CTX-177の作用のイメージ

③開発状況

　小野薬品工業株式会社に対して独占的な開発販売権を許諾しており、現在、導出先である小野薬品工業株式会社にて米国で再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫もしくは慢性リンパ性白血病の患者を対象に第１相臨床試験が実施中です。

④ライセンス状況

　2020年12月にMALT1阻害薬CTX-177及びその関連化合物に関するライセンス契約を小野薬品工業株式会社と締結しました。本契約の締結に伴い、全世界においてCTX-177及びその関連化合物を独占的に研究、開発、製造及び商業化する権利を小野薬品工業株式会社に許諾し、当社は、契約一時金及び第１相試験開始時の開発マイルストンの合計として33億円（うち契約一時金は８億円）、その後の開発の進捗及び売上高に応じたマイルストンとして最大496億円を小野薬品工業株式会社から受領します。また、CTX-177の全世界での売上高に応じたロイヤリティを小野薬品工業株式会社より受領します（図13）。

　なお、小野薬品工業株式会社が独占的に研究、開発、製造及び商業化する権利を取得しているため、臨床開発費用やその後の費用は当社が負担する予定はありません。

図13．小野薬品工業株式会社とのライセンス契約内容

Ⅲ．CTX-439（CDK12阻害薬）

①作用

　CDK12はRNAポリメラーゼⅡによるmRNAの転写を調節しています。CTX-439は、CDK12を阻害することによってRNAポリメラーゼⅡによるmRNAの転写を抑制します。このmRNAの転写の抑制により異常なmRNAが蓄積し、細胞に負荷がかかります。そもそも、がん細胞には過剰に負荷がかかっているためCDK12阻害による追加の負荷に耐えられず、正常細胞に比べてがん細胞が選択的に死滅すると考えています。

②特徴及び対象疾患

　CTX-439は、単剤で乳がん及び卵巣がんを含むその他複数の固形がん及び血液がんのマウスモデルで抗がん作用を示しております。加えて、化学療法薬あるいは分子標的薬の魅力的な併用薬となる可能性を有しています。

③開発状況

　本書提出日現在、GMP基準に準拠した治験薬の製造等の第１相臨床試験開始に向けた準備を進めております。

④ライセンス状況

　本書提出日現在、武田薬品工業株式会社とのライセンス契約に基づき全世界での独占的な研究、開発、製造及び商業化する権利は、当社が保有しています。今後の研究開発状況にあわせてライセンス活動を積極的に行って参ります。

⑤共同研究状況

　2021年から2023年の3年間、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）からの支援を受けて、革新がん医療実用化事業において採択され、京都大学（代表機関）、東京大学等との共同研究により、今後の臨床試験において奏効が期待される患者を層別するためのバイオマーカー探索研究および作用解明に基づいた併用戦略の構築を実施中です。この共同研究はさらに継続して、2025年まで実施を予定しております。

Ⅳ．GCN2阻害薬

①作用

　GCN2は、タンパク質を作るために必要なtRNAの輸送を調節しています。GCN2阻害薬は、tRNAの輸送に異常を生じさせ、輸送が正常に行われなかった異常なtRNAが蓄積し、細胞に負荷がかかります。そもそも、がん細胞には過剰に負荷がかかっているためGCN2阻害による追加の負荷に耐えられず、正常細胞に比べてがん細胞が選択的に死滅すると考えています。

②特徴及び対象疾患

　GCN2阻害薬は、単剤で異常なtRNAを誘導することによる抗腫瘍効果を示すことが期待されます。加えて、化学療法薬あるいは分子標的薬の魅力的な併用薬となる可能性を有しています。

③開発状況

　本書提出日現在、第１相臨床試験の開始に向けて探索研究を実施中です。

④ライセンス状況

　本書提出日現在、武田薬品工業株式会社とのライセンス契約に基づき全世界での独占的な研究、開発、製造及び商業化する権利は、当社が保有しています。今後の研究開発状況にあわせてライセンス活動を積極的に行って参ります。

⑤共同研究状況

　名古屋市立大学等との共同研究により、今後の臨床試験対象となるがん種の選定を実施中です。

（4）用語説明（五十音順）