第二部【企業情報】

　（注）１．当社は連結財務諸表を作成しておりませんので、連結会計年度に係る主要な経営指標等の推移については記載しておりません。

２．持分法を適用した場合の投資利益については、関連会社が存在しないため記載しておりません。

３．2023年４月28日付の新株予約権の行使により、発行済株式総数は181,550株増加し、5,857,916株となりました。

４．潜在株式調整後１株当たり当期純利益については、第２期から第５期においては、１株当たり当期純損失であり、また、潜在株式が存在しないため記載しておりません。第６期においては、潜在株式は存在するものの１株当たり当期純損失であるため、記載しておりません。

５．株価収益率については、当社株式は非上場であるため、記載しておりません。

６．第２期から第６期までの経常損失及び当期純損失の計上並びに営業キャッシュ・フローのマイナスは、再生医療等製品の開発のための研究開発活動に係る先行投資によるものであります。

７．１株当たり配当額及び配当性向については、当社は配当を実施しておりませんので、記載しておりません。

８．自己資本利益率については、第２期から第６期まで当期純損失であるため、記載しておりません。

９．当社は第５期よりキャッシュ・フロー計算書を作成しておりますので、第２期から第４期までのキャッシュ・フローに係る項目については記載しておりません。

10．従業員数は就業人員（社外から当社への出向者、契約社員を含む。）であり、平均臨時雇用者数（人材会社からの派遣社員を含む。）は年間平均人員を（　）内にて外数で記載しております。

11．第５期及び第６期の財務諸表については「財務諸表等の用語、様式及び作成方法に関する規則」（昭和38年大蔵省令第59号）に基づき作成しており、金融商品取引法第193条の２第１項の規定に基づく、有限責任 あずさ監査法人の監査を受けております。なお、第２期、第３期及び第４期については「会社計算規則」（平成18年法務省令第13号）の規定に基づき算出した各数値を記載しております。また、当該各数値については、金融商品取引法第193条の２第１項の規定に基づく監査法人の監査を受けておりません。

２【沿革】

３【事業の内容】

　当社は設立以来、ヒトiPS細胞由来の再生医療等製品の開発・商業化及び当社独自の設計コンセプトに基づくラボ一体型の商業用細胞培養加工施設「CLiC-1」を利用した製造開発受託（CDMO）事業（以下「CDMO事業」）を通じて、世界中のひとびとの健康と人生に貢献する新たな医療を作り出していくことを主たる事業目的としております。

　ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、iPS細胞から心筋細胞への分化誘導（※１）を経て、大量作製及びシート化等の独自技術を用いて作製するもので、現在の内科的治療では治癒しない重症心不全の治療を目的とした再生医療等製品です。また、当社の作製するヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、他の再生医療等製品（研究開発中の再生医療等製品を含む）と比べ、構成する細胞数が多いため、iPS細胞を大量にかつ同時に心筋細胞へ分化誘導することは高い難易度が要求されます。当社は、iPS細胞を大量の心筋細胞に分化誘導を行い、残存する未分化の細胞を検出限界以下のレベルまで高度に除去することにより、心筋細胞を高純度に精製するという技術を有しています。これらの細胞培養技術を活用して、ベンチャー企業等へのCDMO事業を行っております。これにより、ベンチャー企業としては独自性の高い事業構成を有しており、当社再生医療等製品承認前にも関わらず売上を計上しております。

　なお、当社の行う事業は、再生医療等製品事業の単一セグメントであるため、セグメント情報の記載を省略しております。

(1) 事業モデル

当社は、ヒトiPS細胞由来の再生医療等製品の開発・商業化及び当社独自の設計コンセプトに基づくラボ一体型の商業用細胞培養加工施設「CLiC-1」を利用したCDMO事業を主たる事業としております。自社研究、大学等の研究機関及び大手製薬企業等との共同研究を通じて、心臓及びそれ以外の領域に係る再生医療等製品の提供及びCLiC-1を利用したCDMO事業を行っております。

当社の主要な製品であるヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの事業モデルは、大学、大手製薬企業との共同研究を通じて得られた発明、ノウハウ等の成果物に対しては、当社が実施権の許諾を受け製造販売を行うというものです。大阪大学から取得した再実施許諾権付の独占的実施権及び第一三共株式会社と当社の間で締結した共同研究開発契約から発生した成果物及び第一三共株式会社が保有しているシート化精製技術等を組合せ、ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの製造・販売を行う事業です。

　また、CDMO事業は、当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞の培養技術、精製技術等で取得した経験を生かし、主としてベンチャー企業へのプロセス開発支援に加え、受託製造による細胞及び原材料としての各種細胞を提供するものです。

(2) 当社事業モデルの特徴

　当社は、(ⅰ)大阪大学との共同研究開発により培った開発ノウハウ、(ⅱ)大手製薬企業、医療機器メーカー等との共同研究開発アライアンス、(ⅲ)高度な管理技術に基づく最先端の心筋細胞シート製造技術、(ⅳ)シーズから商用生産レベルまで一貫して開発した細胞培養技術ノウハウ、という４点を強みとしております。

(ⅰ) 大阪大学との共同研究開発により培った開発ノウハウ

　当社は2017年の設立以来、大阪大学に最先端再生医療学共同研究講座を設置し、ヒトiPS細胞を用いた重症心不全治療の実用化を目的とした共同研究開発を実施しております。共同研究講座は、大学が企業等から資金や研究者を受け入れて、学内に複数の常勤教員を含む独立した研究組織を設置し共同研究を行うというもので、より柔軟かつ迅速に研究を推進することが可能です。

　大阪大学は、日本有数の心臓移植手術実績を有しており、当社取締役であり大阪大学大学院医学系研究科の澤芳樹教授（（現）名誉教授）は心臓手術数1,000件超、心臓移植数100例超、人工心臓手術数400例超の実績を有します。また基礎研究から臨床応用まで20年以上の実績と幅広いノウハウを保持し、骨格筋芽細胞（※２）シートの発明や開発実績があります。したがって、大阪大学の豊富な経験と確かな技術を基盤とすることでスムーズな応用研究及び臨床開発の推進が可能となります。

(ⅱ) 大手製薬企業、医療機器メーカー等との共同研究開発アライアンス

　当社は、2017年９月に第一三共株式会社と共同研究開発契約を締結しております。

　本共同研究開発の目的としては、大阪大学大学院医学系研究科において開発されたヒトiPS細胞由来心筋細胞の製造及びシート化技術と、第一三共株式会社の有するヒトiPS細胞由来心筋細胞の精製技術を融合した再生医療製品を販売するため、a.心不全治療に用いる商業化可能なヒトiPS細胞由来心筋細胞の製造法及びシート化技術の確立、b.非臨床及び臨床試験の実施、c.本製品の製造販売承認の取得です。

　また、朝日インテック株式会社をはじめ次世代の治療モダリティ（※３）の共同開発や、四国計測工業株式会社との大量培養処理技術の共同開発、また、ダイダン株式会社やアース環境サービス株式会社などの専門技術を有する企業等との細胞培養加工施設の実効的かつ効率的な管理技術の共同開発を推進するとともに、海外展開を強力に進めるための原料段階から臨床開発に至るまでのアライアンス構築を積極的に推進してまいります。

(ⅲ) 高度な管理技術に基づく最先端の心筋細胞シート製造技術

　大阪大学による医師主導治験（※４）用の細胞製造や将来的な商業用生産、CDMO事業の拠点として、大阪府箕面市において研究施設を一体化した商業用細胞培養加工施設「CLiC-1」を設置し、2020年８月に稼働を開始しました。本施設は、同グレードの清浄度のクリーンブースを複数並列化する等の独自の設計コンセプトに基づく局所制御技術（※５）を活用することにより大幅なキャパシティ増加を実現した効率的かつ実効的な最先端の細胞培養加工施設（特許出願済み）であり、製造プロセス開発から商用製造まで一貫して対応可能なワンストップな施設となっております（図１、図２）。

　既にCLiC-1において、大阪大学で実施中の重症心不全に対する医師主導治験のための治験用製品製造を行うと共に、製造販売承認後には商用製造を行っていく予定であり、CLiC-1の優位性に基づく複数のCDMO事業に係る契約及び引き合いを受けております。

図１　CDMO事業の特徴

図２　当社の細胞培養加工施設

(ⅳ) シーズから商用生産レベルまで一貫して開発した細胞培養技術ノウハウ

当社は、大阪大学との共同研究開発を通じて、ヒトiPS細胞由来の心筋細胞を用いた再生医療製品の開発と商業化に不可欠な以下の技術を強みとして有しております。

なお、これらは大阪大学より独占的実施権を受けた特許権（「未分化細胞が除去された分化誘導細胞集団、その利用及びその製造方法」（特許第6938154号、権利者：大阪大学、存続期間満了日：2035年11月６日））及びノウハウ、並びに当社と大阪大学とで共有するノウハウ等として確保しております。

・ヒトiPS細胞の安定的な未分化継代培養

・ヒトiPS細胞の分化誘導、分化細胞作製（特に心筋細胞）

・ヒトiPS細胞由来心筋細胞の高純度精製と未分化細胞除去

・ヒトiPS細胞及び分化細胞の分析、特性評価解析法

　当該技術は、当社が進めているヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの開発のみならず、他の細胞臓器を対象とした創薬の研究ツールとしても活用できると考えております。

(3) 当社技術の特徴

① iPS細胞について

　iPS細胞は、英語では「induced pluripotent stem cells」と表記され、その頭文字をとって「iPS細胞」と呼ばれています。世界で初めてiPS細胞の作製に成功しノーベル生理学・医学賞を受賞した京都大学の山中伸弥教授により名付けられ、日本語名では「人工多能性幹細胞」と呼ばれます。iPS細胞は、ヒトの体細胞に複数の多能性誘導因子を導入し培養することで作製することができ（図３）、ほぼ無限に増殖する能力を持つとともに、様々な組織や臓器の細胞に分化する能力を有します。

図３　iPS細胞の作製の過程

(出所：京都大学物質－細胞統合システム拠点（iCeMS）iPS 細胞研究センター（CiRA）発行

「幹細胞ハンドブック ̶ からだの再生を担う細胞たち」より当社作成）

② 研究開発の経緯

　大阪大学大学院医学系研究科の澤芳樹教授（（現）名誉教授）（当社取締役最高技術責任者）らの研究グループは、京都大学の山中伸弥教授と2008年から共同研究を開始し、ヒトiPS細胞を用いた重症心疾患患者の治療法について研究開発を進めてきました。

　その間、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いて、ブタの虚血性心疾患モデル動物の心機能を改善させることに成功し、ヒトiPS細胞由来心筋細胞のサイトカイン（※６）の解析、レシピエント心筋（※７）と電気的・機能的に結合して同期拍動すること等、心機能の改善に関するメカニズムの解析を進めてきました。

　そして、京都大学iPS細胞研究所（CiRA）から提供される医療用ヒトiPS細胞ストックを用いて心筋細胞の製造方法を改良することにより、安全性の高い心筋細胞の大量作製及びそのシート化に成功しました。

　本製品は研究開発の段階は終了し、実際に患者に移植する治験の段階に移行しております（治験の内容、現時点での臨床結果、今後の進捗状況等については、（4）② a．PJ1 ヒトiPS細胞由来心筋細胞シート（対象疾患：虚血性心疾患（国内））を参照してください）。

③ ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートについて

　ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートとは、ヒトiPS細胞から作製した心筋細胞を主成分とした他家細胞（※８）治療薬であり、シート状に加工された心筋細胞を心臓に移植します。心臓移植又は補助人工心臓の装着する段階まで悪化していない患者を対象とし、心機能の改善や心不全状態からの回復等の治療効果が期待されるものとなります。

　当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、京都大学iPS細胞研究所（CiRA）から提供されたヒトiPS細胞を心筋細胞に分化誘導した後、精製加工することで未分化iPS細胞を除去した上で、シート化して（図４）、患者の心臓に直接貼付するものです（直接、貼付することによる患者への効果は、④ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートのメカニズムを参照してください。）。同シートが患者の心臓の血管新生を促進し、機能が低下した心臓の部位の回復に寄与することになります。対象疾患としては、現時点では虚血性心疾患を対象としておりますが、拡張型心疾患への効能追加も予定として進めております。

　薬剤等による内科的治療では回復が見込めない心臓病の患者への治療法は現在確立されていないため、時間の経過とともに症状が悪化し、最終的な治療手段として、補助人工心臓装置（VAD）（※９）の装着又は心臓移植に至ります。しかしながら、補助人工心臓装置はその耐久性や合併症の課題から長期使用には適さず、心臓移植については日本では臓器提供者が慢性的に不足していることに加えて他人の臓器に対する免疫拒絶反応等の問題があることから、重症心不全患者に対する新しい治療技術の実用化が大いに期待されています。

　当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、こうした標準的な内科的治療では改善が見込めない患者に対して、補助人工心臓装置の装着又は心臓移植が必要な状態となるまでの進行を食い止めることを期待したものであり、従来の製品ではカバーできないアンメットメディカルニーズ（有効な治療方法がない疾患に対する医療ニーズ）に対応するものです（図５）。

図４　ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの作製手順

（出所：大阪大学提供資料をもとに当社作成）

図５　ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの期待される効果（イメージ）

（出所：当社作成資料）

④ ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートのメカニズム

　当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートによる治療効果は、心筋梗塞モデル動物への心筋細胞シート移植後の心機能改善により確認されており、その作用メカニズムは、これまでに実施されたin vitro（試験管内）実験及び大小動物を用いたin vivo（生体内）実験に基づく数多くの基礎的研究から、以下に示すものと現在のところ推定されています。

・移植されたヒトiPS細胞由来心筋細胞シートに特有の因子が産生されることにより、心筋梗塞を起こした部位の近傍からの血管新生を促進し、梗塞部位の修復に寄与していること（「パラクライン効果」）。

・心筋細胞を主構成体とする心筋細胞シートが、移植後に患者の心臓と機能的及び電気的に結合し、患者の心臓と同期して収縮弛緩することにより、力学的に患者の心臓の機能をサポートしていること。

　これらにより、休眠している心筋細胞に刺激を与え、活性化させることにより、心筋細胞の再生を目指すものです。

（出所：当社作成資料）

　上記の期待する効果を得るためには、移植後一定期間（約３か月）、患者の免疫拒絶を回避し、心筋細胞シート内の細胞を生存させる必要があるため、免疫抑制剤の投与による一時的な拒絶反応の抑制が必要になりますが、免疫抑制剤を漸減することで治療効果を確保し、短期間で免疫抑制剤の投与を終了する治療方法が大阪大学で開発されています。これにより、免疫抑制剤による腎臓障害等を最小限に抑え、移植後に残存する細胞に起因する腫瘍化リスクを低くすることが可能となり、また患者が生涯に渡って免疫抑制剤を投与される必要性がなくなり、近時の新型コロナウイルス感染症の大流行の様な状況下では大きな利点になります（免疫抑制剤を使用すると免疫機能が低下しますので、感染及び感染による重症化リスクが高くなると考えられます）。

⑤ ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートが有するメリット・デメリット

a．ヒトiPS細胞という他家細胞を用いることのメリット・デメリット（図６）

（メリット）

・自家移植の場合には患者から細胞を採取するための外科的侵襲（※10）を伴いますが、他家移植の場合には細胞を採取する必要がなく、患者の負担がより小さくなります。

・自家移植は、患者自身の細胞を採取し、その細胞を細胞培養施設で培養して初めて移植することができるため 、採取から移植可能となるまでに時間を要します。一方で、他家移植であるヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの場合、健康なボランティアより事前に血液の提供を受け、細胞培養施設において再生医療用のiPS細胞を作製しストックされています。その後、心筋細胞への分化のし易さを確認し、対象疾患に対する有効性及び安全性の確認を厳重に済ませたiPS細胞だけを増やしてバンク化しておき、事前に細胞培養施設で心筋細胞を培養して保管しておくことで、オーダーに応じて速やかにシートの製造を行い医療機関や研究機関に迅速に製品を提供することができます。

・自家移植の場合、作製した細胞は患者本人にしか用いることができないため、その有効性や安全性の確立には多くの症例が必要で、多大な労力と時間が必要となります。一方、他家移植では、作製した細胞を多くの患者に使用することが可能であるため、比較して有効性と安全性の確立を進めやすいと言えます。

・総じて、他家移植とすることで、自家移植に比べて、広く多くの患者を対象にすることができ、まとめて輸送出来るメリットを活かして国内だけでなく海外への展開も期待できます。

（デメリット）

・他家移植の場合、自身の細胞に由来しない細胞を移植するため、患者の持つ免疫機能により拒絶反応が生じます。これを抑えるため、移植後一定期間は免疫抑制剤の投与が必要となり、その間、患者の免疫が低下し、疾病に罹患するリスクが上昇します。自家移植の場合は、患者自身の細胞由来であるため、このような問題は大幅に少なくなります。

・他家移植により一度に多くの細胞を製造できる一方で、感染リスクを徹底的に排除するための厳重な試験検査、及び細胞保管のための冗長性のある設備やその管理が必要であり、コスト増の要因となります。

図６　ヒトiPS細胞由来心筋細胞治療の優位性

（出所：当社作成資料）

b．当社技術の課題と対応

　当社が目指しているヒトiPS細胞由来心筋細胞シートによる再生医療・細胞治療についても、実用化に当たってはいくつもの課題がありました。再生医療等製品は、（ⅰ）最終製品として生きた細胞を用いることから滅菌処理ができないため、製造工程における微生物等の不純物混入リスクに係る高度な品質管理方法の確立、（ⅱ）特に無限増殖能を有するiPS細胞を用いることにより生じる癌化リスクへの対応、（ⅲ）患者の自己細胞を用いる場合に生じる細胞採取に伴う侵襲の増加や生産工程の長期化に加え品質の不安定化の課題、（ⅳ）他人から得られたドナー細胞を用いる場合に生じる免疫拒絶の問題、（v）保存、輸送等の制約が課題とされておりました。

当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、大阪大学、第一三共株式会社との共同研究成果に基づき、上記の再生医療等製品に特有の諸問題に対して大きな改善を見せております。

上記（ⅰ）の製造工程における品質管理問題については、先進的な局所クリーン技術が活用された細胞培養加工施設における厳密な衛生管理により、現時点において微生物汚染リスクを徹底的に抑制した安定的な生産体制が構築されており、本製品を用いた医師主導治験が順調に推移しております。

上記（ⅱ）の癌化リスクについては、当社独自の未分化iPS細胞の除去精製技術により、未分化なiPS細胞が残存することによる癌化リスクの軽減化を図っております。現在大阪大学で進められている医師主導治験において、本製品を移植した患者に本製品に由来する腫瘍が確認されたという報告はなされておりません。

上記（ⅲ）の低侵襲性については、他家のヒトiPS細胞由来であるために患者から原料となる細胞を採取するという外科的処置が不要になること、又、製造工程の長期化については、ヒトiPS細胞由来であるために、予め分化誘導した心筋細胞を凍結保存しておくことが可能で、これら心筋細胞をシート化するだけの数日の製造期間のみが必要となることにより、リードタイムの大幅な短縮化を実現しております。

上記（ⅳ）の免疫拒絶の問題については、他家のヒトiPS細胞を用いるため、本製品を移植した患者は免疫抑制剤の使用が不可避ではあるものの、短期間の投薬のみで効果が期待される治療技術が大阪大学で開発されています。

最後に（v）については、当社が独自に開発した温度管理技術等により、日本国内においては心筋細胞シートを生きたまま安定的に輸送及び保存することを可能といたしました。

c．当社技術の強み

　当社技術の最大のメリットは、癌化リスクの徹底的な軽減です。これは、心筋細胞への分化誘導工程において残存する未分化なiPS細胞を高度にかつ効率的に除去することを可能とした当社独自の精製方法によるものです。一般的にiPS細胞は癌化するリスクがあると言われますが、最大の原因はiPS細胞が獲得した無限増殖能であり、様々な細胞へ分化誘導するプロセスにおいて目的の細胞に分化せず、未分化な状態のまま数多く残存すると、それだけ癌化するリスクが高まります。当社では、大阪大学と第一三共株式会社の技術を融合し、複数の工程で構成し最適化された独自技術により、2020年１月よりスタートしている医師主導治験において、現段階において癌化した事象の報告を確認しておりません。

　また、当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、シート化したヒトiPS細胞由来心筋細胞を患者の心臓の表面に貼付するだけで、穿刺等の心臓に直接的なダメージを与え得る侵襲を伴わないことから、不整脈が発生するリスクを最小限化することを可能にしております。さらに、手術自体もバイパス手術等とは異なり開胸手術ではなく、左肋間に７センチ程度の比較的小さな隙間をあけ、その隙間からシートを挿入するという手術であり、通常のバイパス手術が４時間程度要するのに対し50分程度で完了することが可能で、患者への侵襲を限りなく小さくするとともに執刀医の負担も大幅に軽減されることが期待されます。

最後に、当社技術の大きな特徴としては、シート化した状態のまま長距離輸送が可能であることです。凍結細胞の冷凍輸送ではなく、凍結細胞を解凍・培養してシート化した状態のまま通常の温度で輸送した場合でも、シート内の細胞が一定期間生存しており、例えば大阪府箕面市にある当社の商業用細胞培養加工施設「CLiC-1」から東京の医療機関まで新幹線等で輸送することが可能です。また、輸送する際にヒトiPS細胞由来心筋細胞シートを保護する役割を持つ輸送液にも独自の技術を有し、常温で２日程度の期間はシートの形状を保ったまま輸送することが可能となっております。これにより、日本国内全域のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートを必要とする医療機関に確実に届けることが可能となっております。

さらに、冷凍していないシート形状のまま輸送可能であるということは、受け入れ側の医療機関の負担も大幅に低減することが可能となることを意味します。即ち、冷凍輸送された細胞は、受け入れる医療機関側でクリーンルームを使用した無菌の状態でシート状に加工を行う必要があり、医療機関側に多大な負担が生じます。当社が作製するヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、冷凍保存されずにシートの形状を保ったまま医療機関に輸送されるため、受け入れる医療機関側ではシートを軽く洗浄する程度で直ぐに移植可能となるという点で、大きな差別化が図れることとなります。

(4) 研究開発パイプライン

① 心疾患について

当社が製品化を目指し、開発を進めているヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、心疾患治療に対するものです。以下において、心疾患に関する説明をいたします。

　心疾患は非常に広い概念です。心臓は全身に血液を送り出す役割を担っておりますが、この重要な担い手が心臓の筋肉（心筋）です。

　心筋は他の筋肉と同様、伸縮することで全身に血液を送り出しますが、心疾患は何らかの原因で心筋に障害が発生することで心筋の伸縮(心臓のポンプ機能)がうまく働かなくなった状態を指します。

　当社は、心疾患の中で二つの重症の病態である「虚血性心疾患/虚血性心筋症（ICM）」及び「拡張型心疾患/拡張型心筋症（DCM）」の新規治療法のために、ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの開発・実用化を進めてまいります。

虚血性心疾患（ICM）

　虚血性心疾患とは、心臓に栄養を与えている血管（冠動脈）が動脈硬化によって狭くなる（冠動脈狭窄）等により、心筋に十分な酸素や栄養が行き渡らなくなり起こる心筋梗塞や狭心症など心筋障害の程度が高度な心疾患です。一時的にでも完全に血流が途絶えると、心筋の機能が低下した状態が続くことになり、この状態を「虚血性心疾患」と呼びます。

拡張型心疾患（DCM）

　心筋の収縮が弱くなり、心臓が次第に拡張していく病気です。十分な血液が全身に送れなくなると、それを補うために心臓はその容積を大きくして、１回の収縮で送り出す血液の量を増やそうとします。しかし、この状態が長く続くと、心臓の中に血液が滞って心臓はさらに拡大し、心筋は引き伸ばされ薄くなっていきます。これによって心臓にかかる負担はむしろ大きくなっていくという悪循環を招きます。心臓の機能が低下して全身に十分な血液が行き渡らなくなると、脳から心臓に強く働くよう〝指令〟が出る一方、腎臓では尿として排泄される量が減り、その分、体内の水分（体液）の量が増え、心臓にかかる負担はさらに増加します。

　前述のとおり、当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの対象患者は、虚血性心疾患で内科的な治療では心臓の悪化を防ぐことができず、心臓移植又は補助人工心臓の装着まで悪化していない患者で、NYHA（※11）心機能分類Ⅲ度の後期（Ⅲ度B）及びⅣ度の初期の患者です。心不全患者のうち、NYHA心機能分類でⅠ度の患者の割合は35%、Ⅱ度は35%、Ⅲ度は25%（Ⅲ度Aは15%、Ⅲ度Bは10%）、Ⅳ度は５%存在すると推定されています(Miller LW. (2011). Left Ventricular Assist Devices Are Underutilized. Circulation, 123, 1552–1558.)。公益財団法人日本心臓財団によると、2015年時点で日本での心不全患者数は、全体で130万人であるため、NYHA心機能分類Ⅲ度の患者数が32.5万人、Ⅳ度が6.5万人と推定されます。なお、当社の対象患者に最も近いとされるNYHA心機能分類Ⅲ度Bの患者のうち、心不全患者全体に占める割合を試算すると、Ⅲ度AとⅢ度Bの比率は概ね1.5：１であることから、Ⅲ度Bの患者は心不全患者全体の10%であると算定でき、日本の心不全患者に同比率を乗じると、13万人存在すると推定されます。

　同様の推定を米国及び全世界において行うと、米国での心不全患者数は600万人であるため、NYHA心機能分類Ⅲ度の患者数が150万人（うち、Ⅲ度Bの患者数は60万人）、Ⅳ度が30万人と推測されます。また、全世界ベースでは心不全患者数が2,600万人であるため、NYHA心機能分類Ⅲ度の患者数650万人（うち、Ⅲ度Bの患者数は260万人）、Ⅳ度が130万人となり、相当数の患者数が存在すると推測されます。（Savarese G, Lund L.H. (2017). Global Public Health Burden of Heart Failure. Card Fail Rev., 3(1), 7–11.)

日本におけるヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの年間ベースでの対象患者数を試算すると、まず、厚生労働省が発表した2017年（平成29年）の「患者調査」によると、虚血性心疾患患者は7.07万人（うち入院患者数が1.5万人）、さらに陳旧性（慢性的な）心筋梗塞患者が0.94万人おり、合計で約８万人程度が年間治療を受けています。入院患者の1.5万人は、NYHA心機能分類のⅢ度乃至Ⅳ度と類推すると、上述のとおり、NYHA心機能分類でのⅢ度とⅣ度の比率は５：１であることから、Ⅲ度が1.25万人、Ⅳ度が0.25万人と推測されます。また、Ⅲ度AとⅢ度Bの比率は1.5：１であることから、日本におけるヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの年間ベースでの対象患者数（Ⅲ度B）は年間で0.5万人と推測されます。

公益社団財団法人日本臓器移植ネットワークによりますと、2023年２月末時点で心臓移植希望登録者は897人となっており、これらを勘案しますと当社製品のターゲット患者は相当数存在すると考えられます。

　また、当社が効能追加を目指している拡張型心疾患の患者数については、2016年に厚生労働省が発表した「難病調査」には27,968人存在しているというデータがあります。

　以上のデータに基づく日本、米国及び全世界の患者数の推計と当社研究開発領域は図７のとおりです。

図７　日本、米国、世界の患者数と当社研究開発領域

② 研究開発パイプライン

当社の研究開発パイプラインとその進捗状況は以下のとおりです（図８）。

図８　研究開発パイプライン

a．PJ1　 ヒトiPS細胞由来心筋細胞シート(対象疾患：虚血性心疾患（国内）)

　当社では、医師主導治験を実施している虚血性心疾患（ICM）を対象としたヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの開発が最も進んでおり、製造販売の承認申請に向けて注力しております。

　本開発製品の製造販売の承認申請までの流れを以下説明します。

当該開発製品については、医師主導治験において、予定していた８症例への移植は全て完了しました。今後は、前半部分（コホートA）の３症例と同様、後半部分（コホートB）の５症例についても、移植実施後約６ヵ月間、患者の経過観察を行います。続いて、その観察結果を取りまとめ、本医師主導治験の実施主体である大阪大学の学内の委員会（効果安全性評価委員会）が、当該開発製品の移植についての有効性や安全性の評価を行います。当該委員会において当該開発製品の有効性や安全性が認められた場合には、当社は厚生労働省に当該開発製品の製造販売の承認申請を行うこととなります。その後、同省及び医薬品医療機器総合機構（PMDA）等の審査を経て、承認されることにより、初めて、当社は当該開発製品の製造販売を行うことができます。

　再生医療等製品については、承認制度として2014年に「条件及び期限付承認制度」が創設されています。「条件及び期限付承認制度」とは、治験の対象患者の集積が難しいことや、対象製品の品質の不安定性などの理由で、臨床第Ⅲ相（PⅢ）試験などの検証的臨床試験の実施に長期間を要するような医薬品・医療機器・再生医療等製品について、少数例の治験データに基づき、安全性が確認され、一定の有効性が見込まれる製品を一定条件と期限を付したうえで早期に承認し、販売後有効性を評価することとする制度です（図９）。当社のヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは上記の性質を有するため、条件及び期限付き承認制度を活用することを想定しております。

図９　再生医療等製品の承認制度と当社の治験の状況

　当社が開発を進めているヒトiPS細胞由来心筋細胞シートにおいても、製造販売承認申請後の申請資料に示された内容から、その適応の可否を審査機関（医薬品医療機器総合機構（PMDA））が判断します。なお、条件及び期限付承認を得られた場合、製造販売後の一定期間、使用成績調査や製造販売後臨床試験を計画・実施し、有効性及び安全性を検証する必要があります。そのため、試験・調査に関するデータの収集・管理に係る体制を構築していきます。

　PJ1の現時点における進捗状況を以下説明いたします。

　PJ1の臨床試験方法として、大阪大学による医師主導治験を実施しております。これは、ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの臨床開発においては、高度な医療手技を伴うものであり、豊富な経験・知見を有する医師が「自ら治験を実施する者」となることで、医学的・科学的判断を迅速に行い、治験の質を向上させることにも繋がるためです。他社で実施されている複数の再生医療等製品の臨床開発においても、医師主導治験が実施されています。

　本医師主導治験は、予定被験者数を８症例とする試験デザインとなっております。治験計画前半となるコホートA（ヒトに移植されることから慎重に進めるための前半フェーズ）では、計３症例の被験者に対して移植が行われる計画になっており、2020年１月に第１例目の被験者にヒトiPS細胞由来心筋細胞シートを移植し、2020年11月には第３例目の被験者まで移植を完了しています。大阪大学によるコホートAの移植実施報告がなされており（※12）、その後、コホートAの３症例の安全性や有効性の評価を、大阪大学内に設置され独立した評価を実施する効果安全性評価委員会が行っています。

コホートB（コホートAでの安全性及び有効性評価に応じて用量の増加を可能とするフェーズ）は、計５症例の被験者に対して移植が行われる計画になっており、大阪大学医学部附属病院を始め、順天堂大学医学部附属順天堂医院、国立循環器病研究センター、東京女子医科大学病院及び九州大学病院で移植を実施する多施設共同試験です（jRCT登録番号：jRCT2053190081）。本医師主導治験で使用するヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、当社商業用細胞培養加工施設「CLiC-1」で製造し、治験実施施設へ輸送を行います。

コホートBは、2022年８月、12月に順天堂大学医学部附属順天堂医院において、それぞれ１症例ずつ移植が実施され（※13）、2023年１月には九州大学病院及び大阪大学医学部附属病院、2023年３月には東京女子医科大学病院にて移植が行われ、計画していた計５症例の被験者への移植を完了しました。この結果、本医師主導治験の予定被験者数である８症例への移植が完了しました。

今後は、試験データの統計解析等を経て、速やかに製造販売承認申請を行っていく予定です。

上記の移植については、現在、その有効性や安全性を評価している段階にありますが、大阪大学の研究チームが第１症例を対象に詳細に有効性及び安全性について解析した結果、肯定的な評価を示唆する論文をインターネットサイト「medRxiv」（ https://www.medrxiv.org/ ）において発表しています（※14）。

本論文では、移植後にヒトiPS細胞由来心筋細胞シートに関連する有害事象は認められず、また、心機能だけでなく、運動耐容能も改善し得る可能性が示唆されています。

なお、本論文は2022年８月２日に「Frontiers in Cardiovascular Medicine」誌にて査読後、アクセプトされ、より詳細な情報を含んだ上で、公開されています（※15）。

本論文における有効性と安全性に関する記述の概要は次のとおりです。

・有効性

　重度の虚血性心疾患の患者にヒトiPS細胞由来心筋細胞シートを移植したところ、当該患者の心機能の改善が認められました。具体的には下記の表に示されたように、移植後６カ月（６ months）と１年（１ year）で、左室収縮末期容積係数（LVESVI）の一時的な増加が見られたもののその後は減少に転じており、また心肺運動負荷試験における最大酸素摂取量（peak VO2）の改善、心不全の重症度を表すニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類のⅢ度（中等度）からⅡ度（軽度）への改善も示されました（図10）。

図10　有効性データ

(出所：上記論文 supplementary material 2)

　さらに、当該患者の心臓において心筋の活動及び冠血流量の大幅な改善がCT検査（アンモニアPET 四次元CT）により観察されました。これはヒトiPS細胞由来心筋細胞シートから産生、放出されたサイトカインにより血管の新生と成熟が促され、それが心臓の機能回復につながった可能性を示唆するものとの見解を大阪大学より得ています。

・安全性

　当該患者では、移植後６ヵ月及び１年において、本移植を原因とする不整脈、心臓を含む全身における腫瘍の形成並びに免疫抑制剤による有害事象を含む合併症など、許容できない安全性上の問題は認められていません。全身及び心臓全体のFDG-PET（※16）及びFDG-PET/CTにおいて、全身（最大強度投影）及び心臓全体に明らかに異常な放射性FDGの蓄積が観察されないことから、ヒトiPS細胞由来心筋細胞の移植後に腫瘍形成がないことを示しています。

PJ１に関する事業系統図を示すと以下のとおりとなります。

b．PJ2  ヒトiPS細胞由来心筋細胞シート（対象疾患：拡張型心疾患（国内））

　ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの適用対象を拡大するため、拡張型心疾患を効能追加するための研究開発を計画しております。拡張型心疾患の進行や終末は、虚血性心疾患と同様に、微小循環を含む心筋組織の虚血による心筋細胞の肥大化や線維化であり、これらが進行することで心機能が低下する状態となるため、ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの治療メカニズムから見て効果があるのではないかと考えられるためです。現在は、DCMモデル動物を用いたヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの有効性を元に大阪大学が進める医師主導治験のプロトコル設計を支援しており、虚血性心疾患を対象としたヒトiPS細胞由来心筋細胞シート（PJ1）に効能追加を行うことを目指しております。

c．PJ3  ヒトiPS細胞由来心筋細胞シート（対象疾患：虚血性心疾患（海外））

　PJ1と同様の適用対象である虚血性心疾患を対象としたヒトiPS細胞由来心筋細胞シートを、国内だけでなく販売地域を拡大し、アメリカ及び欧州で製造販売承認の取得を計画しております。現在は、海外での開発拠点の準備・体制整備、開発プランの策定及びアライアンス先の選定を行っております。

d．PJ4　カテーテル

　軽度の心疾患に対応するパイプラインとして、カテーテルによる新たな血管内アプローチによりヒトiPS細胞由来細胞を心臓へ移植する治療技術を、朝日インテック株式会社との共同開発（※17）を進めております。同社が有するカテーテル製品開発技術と当社のヒトiPS 細胞由来細胞の開発を組み合わせることにより、新しい治療技術を創出します。

本製品は、循環器内科医が急性心筋梗塞（AMI）（※18）・慢性完全閉塞性病変（CTO）（※19）等の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）（※20）時に併用することによって、開胸等の新たな侵襲を患者に加えることなく心機能の回復を高める治療技術を目指しております。

日本におけるカテーテル治療の市場規模は年間30万件を超えており（出所：日本循環器学会）、循環器内科における心疾患の治療法として位置付けられています（図13）。

図13　日本におけるカテーテル治療

（単位：件）

（出所：日本循環器学会「循環器疾患診療実態調査　報告書」をもとに当社作成）

共同開発パートナーである朝日インテック株式会社がカテーテルの試作品の製造までを既に終了しております。現在、カテーテル治療の専門医からのフィードバックを基に改良を進めており、この改良と並行して大動物を使用した試験による移植手技の実現性・移植細胞の生着性等の評価を行っております。

また、同時に本製品で使用する新たな細胞の研究を進めており、当該細胞を使用した評価試験に着手する予定です。また、動物モデル試験の結果を元に医薬品医療機器総合機構（PMDA）との事前相談の実施、臨床試験のプロトコル設計等を予定しております。

e．PJ5　体内再生因子誘導剤

　小野薬品工業株式会社が開発をした医薬品用低分子化合物であるオキシム誘導体（YS-1301）を低用量使用することにより、組織の再生を促進する各種体内再生因子（肝細胞増殖因子（HGF）、血管内皮増殖因子（VEGF）、ストローマ由来因子（SDF-1）（※21）、骨髄細胞動員因子（HMGB1）等）が誘導される薬理作用に基づき、細胞保護、抗線維化、抗炎症作用による血管新生、組織再生が期待されます。肝硬変・非アルコール性脂肪肝炎（NASH）（※22）、閉塞性動脈硬化症（ASO）（※23）、慢性腎不全（CKD）（※24）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（※25）等への治療薬としての開発を目指します。オキシム誘導体をごく低用量使用する治療薬とすることから、安全性の担保がなされているのも特徴となります。また、当該案件は、開発済の化合物を活用するドラッグリポジショニング（※26）であり、効率的な開発、製品化を目指すものです。小野薬品工業株式会社及び株式会社カルディオより物質特許・ノウハウ等の承継を完了しており、ターゲット疾患の薬効メカニズム検証・製剤開発を進めております。また、既に大阪大学との探索研究が進んでいる他、名古屋大学との間で当該薬剤提供に関する契約も締結をしております。さらに、複数のアカデミアによる探索研究の準備を進めているとともに、並行して開発パートナーの探索を進めております。

以上が、当社が有する５つのパイプラインとなります。

当社は、日本で発明されたiPS細胞による世界初のヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた最先端の再生医療技術の研究開発及び実用化の実績と経験に裏付けされた高い技術力により、iPS細胞による次世代の再生医療技術はもとより、アカデミアによる有望なシーズの実用化支援、様々な周辺技術を開発する企業等との共同研究開発アライアンス、受託開発及び受託製造を通じて国内外の再生医療分野の迅速かつ健全な普及発展に寄与するべく、当社のリソースを最大限に活用した積極的な事業展開を進めてまいります。現在、医師主導治験が進んでいるヒトiPS細胞由来心筋細胞シートによる重度の心疾患の治療から、臨床試験に向けた準備を進めているカテーテルを活用した新しい治療技術の開発による軽度の心疾患の治療に至るまで、特定の疾患領域に限定せず、心臓における幅広い領域の治療に対応すべく、当社が有する再生医療技術の実用化に向けた研究開発を進めているところです。

(5) CDMO事業

　ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの研究開発・事業化を通じて培った大量培養技術・ノウハウ及び独自の設計コンセプト（特許出願中）に基づき効率的かつ実効的な最先端の商業用細胞培養加工施設「CLiC-1」を活用し、様々な細胞製品のCDMO事業にも取り組んでまいります。CLiC-1は、上記の独自設計コンセプトに加え、製造プロセス開発や非臨床細胞製造が可能なラボを併設しており、これらの施設や技術ノウハウを最大限に活用した製造プロセス開発から非臨床、臨床試験、商用製造までを一貫してワンストップで進めることを可能としております。そのことにより、各段階で多大な労力と時間及びコストが強いられる技術移管等を大幅に効率化することに成功し、再生医療技術の開発や安全で安定した治療用細胞の製造及び提供に寄与するため、再生医療等安全性確保法に基づく「特定細胞加工物製造許可」（施設番号：FA5210001）を2021年９月に取得し、活発な事業活動を展開しております。大企業が有する大規模な細胞培養加工施設では対象としない、少量製造も対応するのが当社サービスの強みでもあります。小回りの利いたきめの細かいサービスを提供することで、ベンチャー企業からの引き合いも増加しているところです。

　当社が、ヒトiPS細胞由来の再生医療等製品の開発・商業化を進めていくためにも、財政基盤を盤石にしていくことが不可欠です。外部からの資金調達や資金提供に加え、CDMO事業により獲得する収益は、当社の財政基盤の強化にも資するものとなります。

　当該事業の更なる強化のために、提供するサービスの強化に加え、今後営業人員の配置等、収益力の強化を図る取り組みを進めていくこととしております。

(6) 今後の展開

　当社にとって最初のプロジェクト（PJ1）の製品となるヒトiPS細胞由来心筋細胞シート(対象疾患：虚血性心疾患（国内））の製造販売承認申請と、製造販売に必要となる体制の整備を優先に取り組んでまいります。具体的には、当社の再生医療等製品製造販売業の許可申請に向けた準備、及びヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの商用製造に向けた製造販売体制の準備といった製造体制に係るものと、製造した製品を医療機関に販売し流通させる販売人員等の確保及び販売開始後の有効性と安全性の調査を実施するための体制の整備といった販売流通体制に係るものとがあります。ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートについては、当社自身での販売及びプロモーション活動を行い、販売先を確保する方針であり、営業・販売活動の人員を含む必要なリソースの確保を行っています。また、共同研究開発先である第一三共株式会社が本製品の日本国内での販売権のオプション（オプション期間：2025年３月19日まで、またオプション行使があった場合でも当社の販売活動は可能。）を有しています。これらの事項を踏まえて、当社は販売先の拡大とそれを支える製造販売体制の充実に努めます。

さらに、これまでに得られた高度な技術及び知見を蓄積した人材、並びに先進的な設備等のリソースを最大限活用した様々な事業展開が考えられます。例えば、ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの積極的な適用拡大に加えて、海外展開においては、日本での治験等の結果をベースに欧米の製薬企業等へライセンスを供与する、又は米国での治験を行い、さらに付加価値を高めてからジョイントベンチャーを設立し、欧米企業との提携若しくは出資関係の構築、又はライセンス供与を行うこと、心臓以外の他臓器への再生医療事業への展開、より低侵襲性の心不全への治療製品の開発等、様々な方策を検討しております。開発が先行しているヒトiPS細胞由来心筋細胞シートは、文字どおり心筋に作用し、血管新生因子等を出すことで心疾患の治療に資するものとして開発を進めているところです。心筋細胞シートにより産出される血管新生因子は周辺の細胞にも作用するパラクライン効果が推定されておりますが、これは心筋細胞だけではなく、その他の細胞にも同様の作用があるものと考えております。将来的には、当社が有する心筋細胞シートの技術を心臓だけではなく、肝臓やその他の臓器にも応用することで、様々な部位の疾患に対する治療製品の開発を展開していきたいと考えております。

当社はバイオベンチャーとして、複数のパイプラインを抱えており、既に、探索研究、非臨床研究も推進しております。こうしたパイプラインについても、今後、大手製薬企業との研究開発アライアンスにより、マイルストーン契約的な事業モデルを採択する可能性もあります。

CDMO事業の強化策としては、共同研究の領域において、製薬メーカーとのアライアンスのみならず、サービスをより効率的かつ実効的な堅牢性の高いものに強化する観点で、製造設備メーカーやシステム開発ベンダー等の周辺産業分野の企業との共同研究アライアンスにより、当社の製造プロセスの合理化、自動化、省力化等を視野に入れた活動を推進します。また、細胞培養加工施設における衛生管理技術等の様々な分野における共同開発アライアンス等、上記以外の方策等についても現在検討中です。こうした施策により、当社のCDMOの質的な向上を図るとともに、再生医療事業の生産性等も向上させていくことを実現していく予定です。

[全体事業系統図]

当社は、従来の研究開発を中心としたバイオベンチャー企業とは異なり、商業用細胞培養加工施設と技術を活用し、アカデミア、製薬企業、医療機器メーカー等をつなぎ合わせ、探索研究から商用生産までワンストップで提供すること、及び難治性疾患に対するものを含む次世代の治療モダリティや関連するソリューションを創造し、迅速に提供することを目指しております。

　また、再生医療等製品の開発・商業化だけではなく、研究開発ラボと商業用細胞培養加工施設を一体化したCLiC-1を活用し、アカデミアによる有望なシーズの実用化支援、様々な周辺技術を開発する企業等との共同研究開発アライアンスを推進し、CDMO事業等を通じて国内外の再生医療分野の迅速かつ健全な普及発展に寄与するべく、当社のリソースを最大限に活用した積極的な事業展開を進めてまいります。

(7) 用語解説

４【関係会社の状況】

　（注）１．有価証券報告書を提出しております。

２．議決権の被所有割合は100分の20未満でありますが、実質的に重要な影響力を受けているため、その他の関係会社としております。

５【従業員の状況】

(1）提出会社の状況

　（注）１．従業員数は就業人員（社外から当社への出向者、契約社員を含む。）であり、臨時雇用者数（人材会社からの派遣社員を含む。）は、最近１年間の平均人員を（　）外数で記載しております。

２．平均年間給与は、基準外賃金を含んでおります。

３．当社は、再生医療等製品事業の単一セグメントであるため、セグメント情報との関連は記載しておりません。

(2）労働組合の状況

当社において労働組合は結成されておりませんが、労使関係は円満に推移しております。